El cerebro y la menopausia: los “años de estrógeno”, la teoría que busca explicar una parte del riesgo de Alzheimer

NOTI-AMERICA.COM | VENEZUELA

La neurobióloga Anna Marseglia estudió durante mucho tiempo las fuerzas que moldean el cerebro envejecido. Pero al atravesar sus 40 años, en medio de un intenso debate cultural sobre la terapia hormonal, empezó a interesarse cada vez más por el estrógeno.

Estudios recientes vincularon un período reproductivo más largo, es decir, los años transcurridos entre la primera menstruación y la menopausia, con un menor riesgo de Alzheimer y demencia. Pero se preguntaba qué ocurría con el estrógeno que proviene de fuentes externas al organismo. ¿Los años usando anticonceptivos orales o terapia hormonal también contaban?

Su último estudio, publicado el miércoles en la revista Neurology, ofrece una respuesta tentativa.

Entre 352 mujeres cognitivamente sanas de 70 años, aquellas con períodos reproductivos más largos mostraron signos fisiológicos de un envejecimiento cerebral más saludable: menos daño en los pequeños vasos sanguíneos del cerebro y una mejor conservación de la materia blanca, el tejido que permite la comunicación entre distintas regiones cerebrales. Luego apareció el hallazgo más provocador. Las mujeres que habían utilizado tanto anticonceptivos orales como terapia hormonal presentaban los perfiles cerebrales más saludables de todas.

 “Personalmente estaba muy emocionada”, dijo Marseglia, autora principal del estudio y profesora asistente de Epidemiología del Envejecimiento y Salud Cerebral en el Instituto Karolinska, en Estocolmo. Más de una docena de investigadores de la Universidad de Yale, la Escuela de Medicina de Harvard y otras instituciones internacionales colaboraron en el trabajo.

El estudio no demuestra que el estrógeno o la terapia hormonal hayan causado esas diferencias. Pero plantea la posibilidad de que la exposición hormonal pueda extender sus efectos beneficiosos más allá de la menopausia natural. Y agrega una nueva pieza de evidencia a una reevaluación mucho más amplia de la terapia hormonal, un tratamiento cuyos riesgos y beneficios se debatieron intensamente durante más de dos décadas.

Las prescripciones de terapia hormonal en Estados Unidos cayeron casi 40% en un año después de un estudio histórico de 2002 de la Iniciativa para la Salud de la Mujer. La investigación vinculó el tratamiento con mayores riesgos de cáncer de mama, enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular. Sin embargo, con el paso de los años, los investigadores revisaron esos resultados y concluyeron que la edad a la que las mujeres comienzan la terapia hormonal parece modificar el equilibrio entre riesgos y beneficios.

A fines del año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) avanzó con la eliminación de la advertencia de “caja negra”, la más estricta de sus alertas de seguridad, que se apoyaba en aquel estudio. El mes pasado, el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos reforzó ese cambio al publicar nuevas recomendaciones que adoptan la terapia hormonal como tratamiento de primera línea de manera más firme que en el pasado. El Colegio Estadounidense de Médicos emitió pautas similares el 5 de octubre.

Ninguna de estas organizaciones recomienda la terapia hormonal para proteger el cerebro, pero la evidencia sobre sus efectos neurológicos evoluciona rápidamente.

“Años de estrógeno” y brechas

El estrógeno se encuentra en el centro de dos grandes interrogantes sobre la salud cerebral de las mujeres: por qué ellas se ven afectadas de manera desproporcionada por el Alzheimer, ya que representan casi dos tercios de los estadounidenses con la enfermedad, y qué ocurre en el cerebro cuando los niveles de estrógeno caen abruptamente durante la menopausia.

La hormona es conocida por su papel en la reproducción, pero sus efectos se extienden mucho más allá de los ovarios. Los receptores de estrógeno están presentes en todo el cerebro, incluso en regiones relacionadas con la memoria y la cognición. También influye sobre la inflamación, el flujo sanguíneo cerebral y la capacidad de los vasos sanguíneos para dilatarse y contraerse. En la menopausia, ese sistema cambia de forma abrupta. La producción de estradiol, el estrógeno más potente del organismo, se desploma.

Caroline Just, neuróloga de la Clínica Cleveland, explicó que ese cambio desencadena transformaciones en todo el cuerpo. La presión arterial y el colesterol pueden aumentar en mujeres que previamente tenían parámetros normales. Los investigadores se preguntan ahora si una transición igual de trascendente ocurre también en el cerebro.

La búsqueda de las causas del Alzheimer se concentró históricamente en dos proteínas: amiloide y tau. Sin embargo, cada vez más científicos entienden el cerebro envejecido como un sistema más complejo, en el que la salud vascular constituye otro factor clave que podría interactuar con la enfermedad. Estudios de autopsias identificaron daños en los vasos sanguíneos cerebrales en aproximadamente la mitad o más de las personas con Alzheimer, fortaleciendo esa hipótesis.

Los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos financian actualmente investigaciones destinadas a incorporar la salud vascular al marco tradicional de biomarcadores del Alzheimer, como parte de un reconocimiento cada vez mayor de que la demencia suele surgir de múltiples formas de daño cerebral.

Just fue coautora de una revisión reciente sobre menopausia y salud cerebral. Según explicó, la evidencia apunta cada vez más a considerar la menopausia como una transición neurológica además de reproductiva.

Una pista surge de la edad en que se produce la menopausia. Un estudio de más de 2600 mujeres mayores, publicado en agosto en JAMA Network Open, encontró que una menopausia más temprana se asociaba con un deterioro cognitivo más acelerado y con diagnósticos de Alzheimer a edades más jóvenes.

Los investigadores también detectaron una diferencia física: por cada cinco años menos de edad al momento de la menopausia, las mujeres acumulaban aproximadamente 15% más de daño en la materia blanca una década después.

Estos resultados refuerzan la pregunta central del estudio de Marseglia.

“Las personas que tuvieron una exposición mínimamente interrumpida al estrógeno tendieron a tener mejores resultados, y eso tiene mucho sentido. Muchos de los problemas que observamos en la salud cognitiva aparecen cuando el estrógeno cae”, señaló Just.

Cada vez más investigadores se preguntan si el cerebro podría estar influido no solo por la presencia o ausencia de estrógeno en un momento determinado, sino también por una especie de acumulación de “años de estrógeno” a lo largo de la vida.

La hipótesis de la ventana crítica

La producción natural es solo una parte de la exposición al estrógeno que tienen muchas mujeres. Millones también lo reciben mediante anticonceptivos hormonales y, posteriormente, mediante terapia hormonal.

Si el cerebro conserva algún registro de esa exposición acumulada, surge una nueva pregunta: ¿importa de dónde proviene el estrógeno?

Durante décadas, esa cuestión produjo respuestas contradictorias y, muchas veces, confusas.

En 2003, un estudio influyente encontró que las mujeres que recibían estrógeno combinado con progestina tenían aproximadamente el doble de riesgo de desarrollar demencia probable en comparación con quienes recibían placebo. Ese resultado nunca fue completamente descartado. Sin embargo, las participantes tenían 65 años o más cuando ingresaron al estudio, una edad considerablemente superior a la de las mujeres que suelen iniciar terapia hormonal en la actualidad.

Esa diferencia se volvió cada vez más relevante.

Riley Bove, profesora de Neurología en el Instituto Weill de Neurociencias de la Universidad de California en San Francisco, indicó que la evidencia acumulada durante las últimas dos décadas sugiere que el cerebro puede responder de manera distinta al estrógeno según el momento en que se administre.

Los investigadores creen cada vez más en la existencia de una ventana crítica: iniciar la terapia alrededor de la menopausia podría generar efectos muy diferentes a los de incorporarla después de muchos años sin exposición hormonal.

“Para las mujeres que no han producido estrógeno durante 10 años o más, la idea es que sus receptores o tejidos podrían responder de manera diferente a como lo harían en mujeres con exposición continua”, explicó Bove. “Esa fue la tragedia de los análisis”.

Este año, dos amplios estudios observacionales aportaron nueva evidencia de que la terapia hormonal podría asociarse con un menor riesgo de demencia.

Uno de ellos, publicado en agosto en Alzheimer’s & Dementia, siguió a aproximadamente 183.000 mujeres posmenopáusicas del Biobanco del Reino Unido y encontró un menor riesgo entre aquellas que iniciaron la terapia hormonal entre los 46 y los 56 años.

Otro, publicado en septiembre en Neurology, observó que las mujeres que habían utilizado terapia basada exclusivamente en estrógeno tenían menos probabilidades de desarrollar demencia más adelante. Los investigadores también analizaron cerebros obtenidos en autopsias y encontraron menos signos de patología asociada con el Alzheimer entre quienes habían utilizado estrógeno.

En conjunto, los hallazgos refuerzan la idea de que el momento del tratamiento puede ser determinante. Ahora los investigadores estudian otro factor potencialmente relevante: el estado de salud de las mujeres que reciben la terapia.

El factor salud

Jill Daniel, profesora de Neurociencia en la Universidad de Tulane, lleva años estudiando los efectos del estrógeno sobre el cerebro. En ratones sanos, la terapia hormonal mejora de manera consistente la memoria. Sin embargo, cuando los animales reciben dietas con alto contenido de grasas o desarrollan hipertensión, ese efecto puede revertirse y el rendimiento de la memoria empeora.

Daniel observa señales de un fenómeno similar en mujeres. Analizando registros médicos, detectó que las mujeres con diabetes tipo 2 o con mala salud cardiovascular podrían tener menos probabilidades de obtener beneficios cerebrales de la terapia hormonal.

Según su hipótesis, podría existir un punto de inflexión en el hipocampo, una región fundamental para el aprendizaje y la memoria. A medida que las células pierden salud, explicó, la maquinaria biológica que les permite responder al estrógeno podría comenzar a deteriorarse.

La investigación todavía es temprana. Daniel considera que la evidencia es “muy tentadora”, aunque reconoce que persisten numerosas incógnitas.

Cómo interactúan todos estos factores, el momento de inicio, la salud previa y el tipo de terapia hormonal, sigue siendo una pregunta abierta.

“Realmente no podemos negar que observamos una asociación, un posible efecto beneficioso”, dijo Marseglia. “Solo necesitamos entender si existe para todas las mujeres, bajo qué condiciones y en qué momento”.

Por ahora, los investigadores recomiendan cautela. No existe evidencia suficiente para indicar terapia hormonal con el objetivo de prevenir el Alzheimer o la demencia.

Esa distinción es importante en un momento en que las recomendaciones médicas están cambiando. Tanto el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos como el Colegio Estadounidense de Médicos respaldan actualmente la terapia hormonal como tratamiento de primera línea para sofocos, sudoraciones nocturnas y otros síntomas relacionados con la menopausia en mujeres que no presentan ciertas contraindicaciones.

El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos señala que el tratamiento, en general, debería iniciarse antes de los 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la menopausia. Las nuevas recomendaciones también ponen mayor énfasis en adaptar el tipo de terapia, la dosis y el momento de inicio a los síntomas, la salud y las preferencias de cada mujer.

Just cree que dentro de 10 o 15 años los médicos tendrán una idea mucho más clara sobre quiénes pueden beneficiarse de este enfoque.

Por ahora, concluye, “las razones para recibir terapia hormonal son todas no neurológicas. Para las personas que quieren tomarla para reducir el riesgo de demencia, simplemente todavía no tenemos esa evidencia”.